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慢性淋巴细胞白血病简介
病因
慢性淋巴细胞白血病的病因
慢性淋巴细胞白血病的病因与发病机制：
本病病因不明。接触化学物质和射线、吸烟、病毒感染、自身免疫性疾病可能为本病的高危因素，但无确凿证据证实。少数患者的一级和二级亲属中CLL或其他淋巴系统增殖性疾病发病率高，显示本病具有家族聚集性和遗传倾向。
恶变的成熟淋巴细胞数量首先在淋巴结内增多。然后可扩散至肝、脾并使其肿大。当这些淋巴细胞侵犯骨髓时，逐渐使正常造血细胞减少，导致贫血、血中白细胞和血小板减少。抗体这一帮助防御感染的蛋白质其水平和活性均下降。机体防御外来物质的免疫系统亦常常失调，并与正常机体组织发生反应，损害正常组织。这种失调的免疫活性能引起红细胞和血小板的破坏、血管炎、关节炎(类风湿性关节炎)，以及甲状腺的炎症(甲状腺炎)。
症状
慢性淋巴细胞白血病的症状
患者多系老年，起病十分缓慢，往往无自觉症状。许多患者因其他疾病至医院就诊，才被确诊。
1.早期症状可能有乏力疲倦，后期出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗及贫血等症状。
2.淋巴结，肝、脾大。表浅淋巴结肿大是慢淋最常见的体征，可从局部到全身，由小到大，从少到多。无痛性淋巴结肿大可能是最早的体征和就诊原因，约占患者的80%，累及全身淋巴结，尤以颈部、腋窝及腹股沟区多见，可相互融合为巨大肿块。40%～70%患者有肝、脾肿大，尤以脾大多见，偶尔发生脾梗死。
3.进展期表现为体重减轻、食欲减退、低热、盗汗，许多患者具有不明原因的反复上呼吸道感染或支气管炎。可并发自身免疫性血细胞减少而有相应表现。
4.常有脑膜浸润，多无临床表现。可以白血病脑膜炎首发，有头痛、视觉障碍、双侧视盘水肿，脑脊液中淋巴细胞增高。
5.也常见结外浸润，如累及皮肤、胃肠、肺、肾和中枢神经系统等出现相应的表现。少数患者可出现皮肤增厚、结节以至红皮病，以T细胞型者居多。
临床分型：
1.经典或典型CLL，最为多见
①小淋巴细胞>0.85(85%)。
②不典型淋巴细胞(较大，核质比减低，胞质嗜碱，可有嗜天青颗粒)<0.15(15%);
③幼淋巴细胞
2.伴幼淋细胞增多的CLL(CLL/PL)
①幼淋细胞>0.10(10%)，<0.55(55%)。
②其他同典型CLL。
3.混合型
①不典型淋巴细胞>0.15(15%)，小淋巴细胞
②其他同典型CLL。
有时，因其他原因查血细胞计数时本病才被偶然发现。血细胞计数显示淋巴细胞数量明显增高--大于5000个/μl。此时，一般需做骨髓活检。如病人患有慢性淋巴细胞白血病，其骨髓中可见到大量异常的淋巴细胞。血液检验还可提示病人有贫血、血小板减少，以及抗体滴度下降。
检查
慢性淋巴细胞白血病的检查
1.外周血
(1)红细胞：CLL病程晚期可出现贫血，最常见原因为白血病细胞浸润骨髓引起正常造血功能抑制，在欧美国家约20%患者合并自身免疫性溶血性贫血，在中国合并者罕见，其他原因为脾功能亢进，贫血大多为正细胞，正色素性贫血。
(2)淋巴细胞：CLL的外周血淋巴细胞绝对计数>5×109/L，典型患者多在(10～200)×109/L之间，最高可超过500×109/L，淋巴细胞外形与成熟小淋巴细胞相同，胞质少，胞核染色质呈凝块状，细胞在涂片过程中易破碎，产生典型污状细胞。
(3)粒细胞：粒细胞比例下降，常低于40%，尤以晚期明显，但早期粒细胞绝对计数正常或增加。
(4)血小板：血小板减少可源于白血病细胞骨髓浸润，脾功能亢进，少数为免疫性血小板减少。
2.骨髓象
骨髓检查对于CLL诊断不是必需的，但对临床分期预后判断有益，增生活跃或极度活跃，淋巴细胞明显增多，比例>40%的有核细胞数，淋巴细胞形态同血象，大多为成熟小淋巴细胞，也可有少量幼稚淋巴细胞，在病程晚期尤多见。
3.Coombs试验阳性。
4.骨髓活检
淋巴细胞呈不同形式的浸润，其浸润类型与CLL患者预后直接相关：分别有以下几种：
①骨髓间质浸润：淋巴细胞浸润呈带状，约1/3患者呈上述表现，常为早期，患者预后较好;
②结节状或结节状与间质混合浸润：10%CLL患者呈结节状，25%患者呈结节状与间质浸润混合型，这两种形式预后亦较好;
③弥漫浸润：25%患者淋巴细胞呈弥漫浸润，骨髓造血细胞明显减少，此型患者临床上呈进展型或侵袭性，预后较差。
5.淋巴结活检
显示淋巴结内呈与外周血相同的小淋巴细胞弥漫性浸润，组织学上与小淋巴细胞淋巴瘤表现相同，因此，淋巴结活检对CLL患者无诊断作用，但当淋巴结肿大原因不明时，尤其是怀疑CLL转为Richter综合征淋巴瘤时，应做淋巴结活检，此时浸润的淋巴细胞为大B淋巴细胞或免疫母细胞。
6.免疫表型
用单克隆抗体和流式细胞仪可以测定CLL患者白血病细胞表面的B或T细胞分化抗原，表面免疫球蛋白，κ或λ轻链，不但可以鉴别CLL是T或B细胞型别，而且可以与其他易与CLL混淆的B细胞来源白血病相鉴别，CLL的B细胞免疫表型通常为CD19，CD20，CD21，CD23和CD24，大多数CLL其细胞表型为la，Fc受体和小鼠RBC玫瑰花结试验阳性，但通常在正常B细胞具有的标志物转铁蛋白受体，CD22大多阴性，95%B细胞CLL呈CD5，是诊断CLL的重要指标，CD5-型CLL可能其细胞来源与CD5型不同，一般其细胞免疫表型CD22呈阳性，细胞表面IgM高水平表达，CD23弱阳性，并表达髓系标志物CD11b和CD13，骨髓呈弥漫型浸润，临床预后差，B-CLL与其他B细胞来源的白血病和淋巴瘤免疫表型特点。
根据临床表现，症状，体征，可选择做CT，X线，B超等检查。
诊断
慢性淋巴细胞白血病的诊断
慢性淋巴细胞白血病的诊断：
一、实验室检查
1.血象
白细胞数增高，通常15～100×10^9/L，其中80%～90%，为成熟的小淋巴细胞，常见泡沫细胞;早期可有轻度红细胞减少，随病情进展，红细胞和血小板均可减少。
2.骨髓象
①增生明显或极度活跃。
②淋巴细胞明显增多≥0.4(40%)，原淋细胞<0.02(2%)，幼淋细胞<0.10(10%)。
③活检可呈结节性、间质性或弥漫性浸润。
3.免疫学检查
95%～98%的CLL表达B淋巴细胞表面抗原CD19和CD20，其中绝大多数同时表达CDs抗原，2%～5%的CLL表达T淋巴细胞表面抗原CD3、CD4或CDs;50%～70%患者血清γ-球蛋白减低，少数为无丙种球蛋白血症;5%患者血清中存在单克隆免疫球蛋白;20%患者抗人球蛋白试验阳性。常有自身免疫性溶血。
4.细胞遗传学
50%的CLL具有克隆性细胞遗传学异常，主要包括12号染色体三倍体，约占17%，13q14-23.1的缺失，约占15%;其次为涉及14号染色体的异常，包括14q+、t(11;14)(q13;q32)、t(14;f8)、t(14;19)(q32;q13.1)，分别累及bcl-1或PRAD1、bcl-2和bcl-3等原癌基因。此外，14%的患者具有P53抑癌基因的突变或缺失，40%患者多药耐药基因表达增高。
二、分期
1.Rai分期
O期：①淋巴细胞增高，绝对值≥15×10^9/L。
②骨髓淋巴细胞≥0.4(40%)。
③中数生存期>120个月，为低危。
Ⅰ期：①0期加淋巴结肿大。
②中数生存期95个月，为中危。
Ⅱ期：①O期加脾和(或)肝肿大。
②有或无淋巴结肿大。
③中数生存期72个月，为中危。
Ⅲ期：①O期加贫血(Hb<110g/L)。
②有或无肝脾淋巴结肿大。
③中数生存期30个月，为高危。
Ⅳ期：①0期加血小板减少(Plt
②有或无肝、脾、淋巴结肿大。
③有或无贫血。
④中数生存期30个月，为高危。
2.Binet分期
淋巴细胞增多为前提，依5个淋巴结区而定：颈淋巴结区(单侧或双侧含Waldeyer环)、腋下、腹股沟、肝、脾。
A期①0～2个淋巴结区肿大。
②Hb>100g/L。
③Plt>100×10^9/L。
④中数生存>120个月为低危。
B期①3～5个淋巴区肿大。
②Hb>100g/L。
③血小板>100×10^9/L。
④中数生存61个月，为中危。
C期①0～5个淋巴区肿大。
②Hb<100g/L。
③血小板<100×10^9/L。
④中数生存32个月，为高危。
3.国际CLL工作组(IWCLL)分期
将Rai和Binet等分期综合按危度分
①低危;A(0);
②中危：A(1)、A(Ⅱ)、B(Ⅰ)、B(Ⅱ);
③高危：C(Ⅲ)、C(Ⅳ)。
CLL上血细胞减少原因有自身免疫性和CLL骨髓浸润所致骨髓衰竭，前者预后较好。上述分期均未提及是何机制使血细胞减少，故有可能分期虽属晚高危，但预后不一定差。
三、诊断标准
符合以下3项即可诊断。
1.外周血白细胞增多>10×10^9/L，淋巴细胞绝对值≥5×10^9/L。
2.骨髓增生，淋巴细胞≥0.40(40%)，幼淋细胞
(10%)，原淋细胞<0.02(2%)。
3.除外引起淋巴细胞增多的疾病。免疫表型诊断积分;①以CD5+、CD23+、CD22弱、FMC7-、sIg弱5项各为1分，积分4～5分为CLL，<3b=“”b-clll00=“”cd200=“”>99%CDl60+。以CD5+、CD23+和CDl60+各为1分，积3分为CLL、<3分为其他淋巴增殖病，少数套细胞淋巴瘤亦可积3分，但CD200阴性，以CD200取代CDl60应更好。