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　　神经母细胞瘤简介

　　病因

　　神经母细胞瘤的病因

　　神经母细胞瘤一方面是由于染色体短臂缺失和重排、染色质畸形等遗传因素引起，另一方面是环境因素、酒精、染发剂和孕期用药所致。可通过血液、淋巴和直接转移进行转移。电子显微镜下可见肿瘤细胞质内含有致密的神经内分泌颗粒。

　　神经母细胞瘤详细解析：

　　【病因病理】

　　目前尚不明确。在胚胎早期原始神经嵴产生交感神经原细胞，后者移行到各部位形成神经细胞和肾上腺嗜铬母细胞，分别发育成熟为正常的交感神经节和肾上腺髓质。若分化受阻或异常，则形成肿瘤。研究证实，几乎80%病例有染色体的异常，最常见的异常是染色体短臂缺失和重排，其次是染色质畸形如1p和14q等。此外，环境因素、酒精、染发剂和孕期用药也可能是儿童NB发病的高危因素。

　　(1)发病率：为1/30000—1/10000，占儿童恶性肿瘤的6%-8%。本肿瘤50%以上发生在2岁以前的儿童，4岁前发病者占75%，发病高峰是1.5岁，男女发病率之比基本相同(1.1：1)。与肾母细胞瘤不同，本瘤很少合并其他先天性畸形。

　　(2)病理学特征：肿瘤一般比较大，实质性，硬度中等，被膜完整，分叶状，剖面为黄色或粉红色，常合并出血、坏死、囊肿和钙化。肿瘤长大以后，可穿破假包膜侵入到周围组织中，靠近脊柱的肿瘤可以穿过椎间孔形成哑铃状。

　　发现本病时，2/3的病人已有远处转移，其转移方式是通过淋巴、血液或直接转移，肿瘤早期可扩散到区域淋巴结、肝及骨(可高达70%)，晚期转移到肺及脑。常见骨转移部位是股骨、椎体、骨盆、肋骨等。

　　神经母细胞瘤瘤体人，呈实性，分叶状，有被膜，切面为黄色或粉红色，常有出血、坏死和钙化。镜下见肿瘤细胞排列密集，中心部位含有神经纤维，瘤细胞间常有神经节细胞，以丰富的胞浆和大的细胞核为其特点。电镜下可见细胞内有儿茶酚胺颗粒。

　　发现肿块时，绝大多数患者都已有远处转移，转移途径是通过血液、淋巴和直接转移。常见转移部位是皮肤、骨骼和肝脏。

　　流行病学：

　　一般散发，偶有家族性发病.Gurncy(1995)报道美国活产婴中患此肿瘤比例是1/7000。但小儿死亡率统计，4岁前为1/10万，5～9岁为0.4/10万。一项对小于3个月非肿瘤死亡婴儿尸解研究显示，NB的发生率为1/259，比临床实际发生率高近400倍，提示多数婴儿原位NB在出生后可能成熟分化或自然消失。小于2岁的患婴中.5%～10%病例肿瘤可自发凋亡、退化，这种现象与可能与免疫因素有关。上海市统计1990～1992年间14岁以下儿童年发病率为4.12/10万人。

　　病理：

　　火体病理上NB为结节状，质地较硬，色泽灰紫，可有假包膜，质菲薄，常见出血、坏死和钙化。晚期肿块突出色膜，浸润周围组织及器官如淋巴结、结缔组织间隙和血管等，或沿淋巴管及血行转移到远处，常见肝、骨髓及骨转移，但肺转移少见。显微镜下，NB主要由密集成巢或小叶分化差的小原细胞组成，细胞成圆形或椭圆，胞质少，核染色深，类似淋巴细胞。细胞间有纤维血管束形成分隔，常见继发性出血、坏死和钙化。有时肿瘤细胞排列组成菊花团状，是本病的典型病理，具有重要的诊断意义。电子显微镜检查，肿瘤细胞质内含有致密的神经内分泌颗粒(为聚集的儿茶酚胺)，也是NB的特征。

　　分期：

　　神经母细胞瘤的临床分期，目前仍沿用1971年Evans提出的方法：

　　Ⅰ期;肿瘤局限于原发组织或器官。

　　Ⅱ期：肿瘤扩散，但未超过身体中线，同侧淋巴结可有转移。

　　Ⅲ期：肿瘤扩散超过中线，双侧淋巴结有转移。

　　Ⅳ期：出现远距离器官和淋巴结转移。

　　Ⅳ-S期;限于肝、脾、骨髓转移，但无骨转移的放射学证据。

　　症状

　　神经母细胞瘤的症状

　　婴幼儿至5岁是本病的高发年龄，约占病例的75%。凡有交感神经原细胞的部位都可发生NB，常见部位为胸脊椎旁，尤其在腹膜后(65%)、纵隔(15%)，少见于盆腔(4%～5%)和颈部(3%)，偶见颅内、眼眶内，其他约2%病例肿瘤已广泛转移，但找不到原发病灶。一般表现为不规则发热、贫血、消瘦、乏力、食欲不振和四肢疼痛，晚期出现恶病质。由于NB的原发灶不一，且有早期发生转移的特点，因此临床表现具高度异质性，主要由原发瘤和转移瘤引起。临床表现取决于肿瘤的位置和发展。

　　1)腹部、绝大多数患者以腹部肿块就诊，也可在颈部和盆腔摸到肿块时就诊，腹部肿块坚硬，位置深而固定，呈结节状，可超过身体中线。瘤内出血可使肿块突然增大，出现疼痛。若肿瘤破裂可发生腹腔内出血的症状，也可出现各种压迫症状。

　　2)腹痛：肿瘤并发出血时可引起疼痛和体积突然增大，也会发生腹腔内出血。

　　3)全身症状：包括精神不振、厌食、疲劳、眼眶周淤斑、慢性腹泻、高血压、苍白、易激惹、骨痛、跛行和皮肤蓝色结节。神经母细胞瘤还常合并斜视眼阵挛和肌阵挛(“跳舞眼”和“跳舞足”)。

　　4)压迫症状：压迫脊髓引起瘫痪，颈部肿瘤可出现Homer综合征和声音嘶哑(压迫喉返神经)，纵隔受压造成呼吸困难，盆腔肿块压迫输尿管而使肾功能受损，压迫腔静脉及淋巴管可引起下肢肿胀。

　　5)转移症状：肿瘤转移到跟眶是一个常见表现，造成眼眶上部出血、眼球突出。骨转移引起骨痛，皮肤转移产生皮肤结节，肝转移使肝脏肿大、疼痛，脑转移发生共济失凋、斜视、肌痉挛等。

　　6)激素分泌症状：约75%的神经母细胞瘤分泌儿茶酚胺，患儿有不安、出汗、过敏、皮肤潮红、心率快等症状。

　　7)颈部肿瘤可出现Homer综合征及声音嘶哑，脊髓受压引起瘫痪，纵隔受压引起呼吸困难等。还可出现贫血、烦躁、易激怒、发热、眼眶转移时出血，眼球突出。

　　检查

　　神经母细胞瘤的检查

　　尽量争取病理活检以明确诊断及分型。为确定病变范围及临床分期，应做骨髓活检或涂片，骨髓中发现NB肿瘤细胞，85%～90%患儿尿中儿茶酚胺代谢产物同型香酸(HVA)、香草基杏仁酸(VMA)增高。NB时血LDH可升高，并与肿瘤负荷成正比。可用荧光原位杂交法(FISH)检测肿瘤细胞N-MYC的扩增情况，如大于10倍，常提示预后不良。细胞遗传学检查可发现1p-或N-myc扩增。

　　选择性骨骼X线平片、X线胸片、骨扫描，胸、腹部CT或MRI。影像学所示肿块中常有钙化灶，原发于胸腔时多见于后纵隔脊柱两侧，原发于腹腔时多见于肾上腺或后腹膜脊柱两侧。

　　诊断

　　神经母细胞瘤的诊断

　　一、病史特点

　　①患儿腹部可摸到固定、结节状肿块，增大迅速，从一侧开始逐渐超过中线发展到另一侧。②患儿的全身情况逐渐变坏。③可在身体其他部位产生各种压迫症状。④一般不合并先天性异常。⑤此病一般无家族性。

　　二、实验室检查

　　1.血象与骨髓象

　　骨髓转移时血象示贫血、血小板减少或见幼稚细胞。骨髓穿刺或活检见菊花形团样排列的肿瘤细胞有诊断与鉴别诊断价值，其检出率为3%～97%.瘤细胞大多呈原始粒细胞样或淋巴细胞样，分为三型：①I型：细胞呈圆形或椭圆形，直径13～18μm，核大浆少或几乎不见胞质，染色质疏松，核仁1～4个，较大，核膜不清楚;②Ⅱ型：细胞椭圆形或不规则型，直径10.7～29μm.浆淡篮色，边缘不齐，染色质较T型稍粗，核仁1～3个，较清楚;③Ⅲ型：细胞呈圆形或椭圆形，直径14～17μm，核网形，染色质较Ⅱ型粗，核仁模糊，浆淡蓝色，无颗粒。瘤细胞过氧化物酶染色阴性，糖原染色晕弥散状阳性。

　　2.影像学检查

　　所有的骨骼均可见许多虫蚀样破坏性病变，也可发生病理性骨折。必须做骨检查和骨扫描以确定骨转移的范围。

　　a.胸腔肿瘤

　　胸部X线常显示清晰的软组织影，并且在脊柱旁和上胸部有散在的钙化影，还可能有后肋的侵蚀和分离。应做CT扫描或脊柱MRI检查以明确肿瘤的大小以及与邻近主要结构和椎管的关系。

　　b.腹部肿瘤

　　腹部X线可显示在肾上腺区或沿脊柱旁有软组织影。许多肿瘤有钙化，必须行CT扫描以描述肿瘤的轮廓并确定有无肝转移，脊柱MRI对于评价小管间病变是很必要的。

　　3.儿茶酚胺测定

　　90%的NB细胞分泌儿茶酚胺并释放入血，导致血、尿其代谢产物增高，因此测定血或尿中儿茶酚胺代谢产物香草扁桃酸(VMA)、高香草酸(HVA)、香草乳酸(VLA)是NB诊断与预后判断及治疗效果随访的重要指标。

　　4.血清铁蛋白(SF)、神经元特异烯醇酶(NSE)、乳酸脱氢酶(LDH)、S-100蛋白测定对疾病诊断和预后判断有一定价值。

　　5.细胞遗传学与单克隆抗体检测

　　NB染色体数量异常多为近二倍体、近三倍体、近四倍体，少数为超二倍体、超四倍体。染色体结构异常有1号染色体短臂缺失(lp)是NB特异性改变;其他还可见11q缺失、14q缺失、17q增加。部分肿瘤细胞有N-myc原癌基因表达，其数目与NB预后、分期关系密切，是近年作为疾病评估和疗效观察的重要指标。此外，抗神经节苷脂(GD2)单抗、抗CD44单抗可检测NB早期转移与判断预后。

　　6.活体组织检查肿瘤穿刺液涂片或淋巴结切片见成团聚集的瘤细胞可明确诊断并可行病理学分级。

　　7.x线检查

　　①平片中可以看到肿块的软组织形，约25%～50%的肿块阴影内有散在的斑点状钙化灶。合并骨转移的病灶可见骨质破坏、骨质疏松，以及发生骨折。其特点是骨皮质呈溶骨变化，而骨膜下有新骨形成。②静脉尿路造影：如果肿瘤起源于肾上腺，则可以看到肾受压向外下移位，肾脏明显受压现象，有部分病例可以见到肾实质受到损害。如果肿瘤压迫输尿管，则患侧肾脏不显影或积水。如肿瘤侵入肾实质，使肾盏变形就难与肾母细胞瘤鉴别。如肾向外上移位，则肿瘤可能来自腰交感神经节。③下腔静脉造影：对判断肿瘤压迫腔静脉的情况有较大的价值。④腹主动脉造影：了解肿瘤的血管分布。

　　三、分期与分级

　　1.临床分期

　　国际上将NB分为5期(INSS.1991年)：

　　1期：肿瘤局限于原发区域，肉眼完整切除，有或无显微镜下残留病变，同侧或对侧淋巴结镜检正常。

　　2-A期：单侧肿瘤肉眼未完整切除，显微镜下同侧或对侧淋巴结阴性。

　　2-B期：单侧肿瘤肉眼完整或未完整切除;同侧区域性淋巴结阳性，对侧淋巴结阴性。

　　3期：肿瘤浸润超过中线，区域性淋巴结累及或未被累及;或单侧肿瘤对侧淋巴结被累及;或中线肿瘤伴双侧区域性淋巴结累及。

　　4期：肿瘤扩散到远处淋巴结、骨、骨髓、肝和其他器官。

　　4s期：1岁以内的婴儿，局限性原发肿瘤为1、2期，虽有远处转移，仅限于肝、皮肤、骨髓(不包括骨皮质转移)中之一或一处以上病变。

　　2.组织病理分级分为4级，未分化细胞越多，预后越差。

　　I：主要由分化良好的细胞组成，成熟细胞超过50%。

　　Ⅱ：主要由未分化的细胞组成，成熟细胞为5%～50%。

　　Ⅲ：几乎全部由未分化的细胞组成，成熟细胞少于5%。

　　Ⅳ：完全由未分化的细胞组成，见不到成熟细胞。

　　四、诊断

　　根据肿瘤的原发及转移部位，尤其5岁以下以腹部肿块为主要症状，应考虑神经母细胞瘤的诊断，有针对性选择影像学检查，测定尿VMA和HVA定量，作肿块或淋巴结活检，行骨髓穿刺细胞学检查等.90%可明确诊断，确诊后应进行临床分期和器官功能评价。

　　鉴别诊断：

　　NB以腹部肿物为主要表现，需与肾母细胞瘤和腹膜后畸胎瘤鉴别。以发热、骨痛、贫血为主诉者，应注意与白血病、风湿热和骨髓炎鉴别。